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蒙脱石在医药中的应用
樊志成1，薛云丽1，李世旭1，吕大丰2，韩秀山2，谌刚3
（1山东绿叶制药有限公司，烟台，264003； 2浙江三鼎科技有限公司，绍兴，312071；3中国地质大学纳米中心，武汉，430074）
摘 要：蒙脱石(montmorillonite)在美国药典、英国药典及欧洲药典等药典中均有收载，无臭，有轻微的土味，无刺激性，对神经、呼吸及心血管系统没有影响，具有良好的吸附能力、阳离子交换能力和吸水膨胀能力，对大肠杆菌、霍乱弧菌、空肠弯曲菌、金黄色葡萄球菌和轮状病毒以及胆盐都有较好的吸附作用，对细菌毒素也有固定作用，止泻迅速，因此其制剂广泛应用于临床。蒙脱石原料药除用于制剂外还用于药物合成以及作为辅料用于缓释制剂。
关键词：蒙脱石；止泻；腹泻；吸附；制剂；药物合成；辅料；
Application of montmorillonite in Pharmacy
Fan Zhicheng1,Xue Yunli1,Lv dafeng1, Lv Dafeng 2, Han xiushan2,Chen Gang3
(1.Shandong Luye Pharmaceutical Co.,Ltd., Yantai,264003； 2.Zhejiang San Ding Technology Co,.Ltd, Shaoxing, 312071；3. China University of Geosciences Nanometer technical center, Wuhan 430074)
Abstract : Montmorillonite, which is included in the United States Pharmacopoeia, the Britisih Pharmacopoeia and the European Pharmacopoeia, is odorless, non-irritating and has a slight clay taste. It produces no effect on nervous, respiratory and cardiovascular systems. It has good cation exchange capacity, water-intake capacity and capacity of absorbing E. coli, comma bacillus, C.jejuni, staphylococcus aureus, rotavirus and bile, also it can biding bacterial toxins. For their high efficiency of curing diarrhea, montmorillonite preparations are widely used in the treatment of diarrhea. Besides being used as the raw material of montmorillonite preparations, montmorillonite is also used in pharmaceutical synthesis and some preparations for the purpose of exteded release.
Key Words: Montmorillonite, Cure of Diarrhea, Diarrhea, Absorption, Preparation, Pharmaceutical Synthesis, Pharmaceutical Excipient
蒙脱石(montmorillonite)是由膨润土提纯加工而得[1]。膨润土又名斑脱岩（bentonite）,是以蒙脱石为主要矿物成分的粘土矿，其蒙脱石含量为40%-90%，还含有少量高岭石、水铝英石、绿泥石、蛋白石、云母等矿物质，膨润土的性能与蒙脱石含量有关，含蒙脱石越多，其性能越优越[2]。美国药典、英国药典及欧洲药典收载了斑脱岩[3]。蒙脱石作为药用原料和辅料在医药行业中已应用多年，药用蒙脱石无臭，有轻微的土味，近白色或微黄色，有蜡样光泽，无刺激性。用小鼠自主活动仪测定膨润土对神经系统的影响，二道生理仪测定大鼠的呼吸深度及频率，鼠尾法测定大鼠血压，用ELG-8511心电图仪，采用二道联测定大鼠心电图。结果：膨润土最大耐受量为8g/kg,，相当于人用量的2666倍，毒性很小。统计结果表明膨润土对神经、呼吸及心血管系统没有影响[4]。蒙脱石因其特殊的晶体结构而具有良好的吸附能力、阳离子交换能力和吸水膨胀能力。蒙脱石药理研究表明，它对大肠杆菌、霍乱弧菌、空肠弯曲菌、金黄色葡萄球菌和轮状病毒以及胆盐都有较好的吸附作用；对细菌毒素有固定作用；蒙脱石只吸附、固定表面带有粒编码蛋白（CS31 A）的致病性带电病原菌，对表面不带 CS31 A 的正常菌群无固定清除作用 [5,6]。因此，蒙脱石在医药上得到广泛应用。
1 蒙脱石原料药
最早在临床上用于治疗腹泻及消化道溃疡的是蒙脱石散剂，由法国益普生公司研制并进口到中国，商品名为思密达(Smecta)。对思密达的药理研究表明，它对大肠杆菌、霍乱弧菌、空肠弯曲菌、金葡菌和轮状病毒及胆盐有较好的吸附作用，对细菌毒素有固定作用；研究还表明蒙脱石只吸附固定表面带有粒编码蛋白(CS3lA)的致病性带电病原菌，对表面不带CS3lA的正常菌群无固定清除作用。蒙脱石在菌液中浓度达5%时，对细菌的吸附率几乎达100%[7]。此后蒙脱石散剂的仿制药必奇、肯特令等在中国陆续上市，新剂型蒙脱石分散片于2005年由国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）批准上市，商品名为赛立迈[8]。目前，SFDA已经发布了蒙脱石、蒙脱石散剂国家药品标准以及蒙脱石分散片国家新药标准。
蒙脱石原料来自于大自然，对环境没有污染，对消化道病原菌具有清除作用，是粘膜保护剂，口服蒙脱石不被人体吸收，不进入血液循环，不影响胃肠蠕动，不影响食物的消化吸收，没有禁忌症，适用于各种人群，特别是儿童。经多年临床试验证明，蒙脱石散治疗各种原因引起的急、慢性腹泻总有效率高，止泻迅速，可以最大限度降低腹泻对患者胃肠的损害[9]。
蒙脱石散除治疗腹泻外，还用于新生儿继发性消化道出血，拮抗红霉素胃肠道反应，治疗口腔溃疡和小儿口炎，治疗小儿霉菌性肠炎，治疗新生儿母婴性黄疸，治疗咽下综合症等[10]。
有关腹泻流行病调查数据显示，腹泻在城镇人口中发病率达到每年0.4次/人，市场容量达到35亿元[11]。
赛立迈蒙脱石分散片，每片1克，成人可以直接口服，儿童用水分散后口服，剂量准确，方便，为临床提供了除蒙脱石散以外的新的选择。
2 蒙脱石用于药物合成
蒙脱石可用于纯化青霉素酰化酶。青霉素酰化酶是生产半合成β－内酰胺类抗生素的重要工业用酶。按0.6％(w/w)的比例将蒙脱石加到青霉素酰化酶发酵上清液中，可将酶100％吸附，而吸附的蛋白质仅占发酵上清液中的10％左右。吸附时的pH和无机盐对酶的吸附影响不大。使用不同pH和种类的缓冲液洗涤蒙脱石-酶复合物，不会将酶洗脱，但可洗脱15％左右吸附的杂蛋白[12]。使用含10％以上的PEG和NaCl的磷酸缓冲液可将酶全部洗脱，酶纯化25倍，浓缩6倍左右[13]。此方法特点是简便，酶活力收率高，可在常温下操作，也可直接从未除菌体的发酵液中提取酶，具有工业应用价值。
将壳聚糖与蒙脱石相结合，制备成一种复合吸附剂，对中药提取液中鞣酸的脱除取得很好效果。对于高浓度 ( 0 .5 % ) 的鞣酸溶液，脱除率可达到 5 0 %。该吸附剂具有用量少、稳定性高、操作简单等优点[14]。
以酸活化蒙脱石可催化以水杨酸和乙酸酐为原料合成阿司匹林，收率可达90.44%。结果表明酸活化蒙脱石对阿司匹林的合成具有良好的催化活性[15]。
取盐酸小檗碱1g，溶于50mL甲醇，加50mL水，搅匀，加蒙脱石及酸性石膏粉9.14g，不断搅拌，至上层溶液无色为止，抽滤沉淀，水洗沉淀并抽干，可配制成无味盐酸小檗碱，矫正盐酸小檗碱苦味[16]。
蒙脱石用于精制甘草浸膏，用5% -7%的蒙脱石加于甘草流浸膏中，调节pH=9.3，将混合物加热到95℃ ，保持45 min，过滤，制成的甘草浸膏其中甘草酸的含量比未经蒙脱石处理者约增高10％，且几乎无沉淀[17]。
3 蒙脱石作为药用辅料
蒙脱石由于具有吸水性、悬浮性、分散性、粘结性、触变性，可具有乳化、增稠、助悬、吸附的性能，是理想的药用辅料，广泛用于各种剂型。
用甲紫1.2g，白凡士林10g，液体石蜡6g，十八醇9g，十二烷基硫酸钠1g，甘油5g，蒙脱石水分散液80mL(尼泊金乙酯0.5g)，可制得稳定性好、易于涂布、易洗脱、无刺激性、无毒性的甲紫乳膏[18]。
5份Magne2siumacexamate及95份蒙脱石可制得治疗浓硫酸灼伤的糊剂。
蒙脱石70-85份，表面活性剂1-5份，消毒剂0.2-1份，研磨料12-25份，可制得医院及家庭使用的消毒用糊剂[19]。
甲紫0.25%-3%，PVP7%-14%，蒙脱石22%-27%，再加入适量溶媒或分散剂制成的甲紫乳剂混悬剂，用时皮肤不着色，易洗脱[20]。
1%蒙脱石作为硫糖铝助悬剂，效果优于CMC-Na，再分散性好，沉降慢，絮凝颗粒细腻；2%蒙脱石作炉甘石洗剂的助悬剂，其沉降容积比，微粒布朗运动，重分散力，结块情况，微粒大小等指标优于同浓度的CMC-Na、海藻酸钠[21]。
蒙脱石3.0g，CMC-Na 1.7g，吐温-80及甘油各适量，制得600cm2口膜。此蒙脱石膜可与溃疡面紧密接触，且药膜5分钟左右溶化[22]。
蒙脱石可用于控释茶碱片的制备，将茶碱、微晶纤维素、蒙脱石、CaCO3、PVP混合后压片，然后用乙基纤维素包衣，可制得包衣控释茶碱片[23]。
蒙脱石与微晶纤维素和玉米淀粉等作崩解剂制成的甲状腺素速崩片和咀嚼片，特别易于病人吞咽，在数秒钟内就可迅速崩解为精细的颗粒，非常适宜人体消化道对甲状腺素的吸收[24]。
在制备17β－雌二醇的透皮制剂过程中，将蒙脱石加入压敏胶，可使药物更快释放[25]。
用溶剂蒸发技术制备微囊时，加入蒙脱石可防止胶凝及凝聚[26]。
4 建议
蒙脱石来源于天然膨润土矿，纯化的蒙脱石才能在医药中得到应用。现在生产蒙脱石原料药一般需要经过选矿、开采、运输、预处理、提纯、精制、灭菌等复杂的工艺过程，生产线设备又必须通过GMP认证，所跨的行业多，投资大，影响因素频，所以由制药企业独立建立一条从开采原矿到生产原料药的完整生产线并不具备什么优势，建议制药企业和专业的蒙脱石生产企业联合，形成专业互补优势，强强合作：由专业的蒙脱石生产企业生产蒙脱石原料药的基础原料供应给制药企业，充分发挥矿山优势、加工提纯技术优势、规模优势和膨润土矿综合利用优势，提高设备利用率，降低综合成本；由制药企业用蒙脱石生产企业生产的基础原料来精制纯化生产蒙脱石原料药，缩短了工艺流程，充分发挥GMP生产线的优势，又可将生产线上了规模，既可保证医药产品质量又能增加产能。
蒙脱石制药企业和蒙脱石生产企业联合也许是一种最新观念的合作，联合让蒙脱石制药企业和蒙脱石生产企业都“做熟不做生”，充分发挥各自的优势，其结果是流程短了，规模大了，原矿得到综合利用，利润大了，专业技术体现出来了，国际市场竞争力强了。两全齐美，何乐而不为？
参考文献：
[1]苏传芝.思米达治疗婴儿腹泻疗效观察[J].黑龙江医学,2001,25(10):71-73
[2]赵兵,王国清. 膨润土在药学中的应用[J].沈阳药科大学学报,2000,17(5):387-389
[3]焦海胜.蒙脱石和氯乙定治疗复发性口腔溃疡[J].中国新药与临床杂志,1999,7(18):228-230
[4]郑明新,王越,宁德俄.几种新型助悬剂用于硫糖铝混悬液的助悬效果观察比较[J].中国医药学杂志,1994,14(2):72-73
[5]Girardeau JP. Smecta aggregation by E.coli [J]. Acta Castroenterol Belg.1989,50(2):181
[6]Wang JX,Fang HS.Intestinal microeecological observation of smectite in the treatment of diarrhea in children [J].Chin Clin Pharmacol,1995,11(3):134-137
[7]杨进,尹丽芬，蒙脱石对6种药物的体外吸附比较[J].中国新药与临床杂志,1999,18(3):162-163
[8]冷岩,白格勒,谢美华,等.消化道粘膜保护新药思米达(smecta)[J].上海医药情报研究,1993(2):16
[9] 孙万儒.新的分离纯化青霉素酰化酶的方法的研究[J].生物工程学报,1994,10(2):178-184
[10] 姚书典. 非金属矿加工及利用[M].北京:科学出版社,1992.219~220
[11] 马毅杰. 膨润土资源!性质及其利用[J].土壤学进展,1994,22(2):21~25
[12] 归凤铁,陈强,侯海山.高纯钠基膨润土制备新工艺研究[J].非金属矿,1999,22(4):36-37
[13] 孙玉华,邢君芬,阿力.药用辅料膨润土一般药理学研究[J].中草药,1999,30(8):609-610
[14] 秦建华,张祥东.用于家庭或其他用途的消毒去污糊剂[P].中国专利,CN1140611.1997
[15] 王厚亮,李建保,黄勇.膨润土的先进加工工艺和最新用途[J].中国矿业,1996,5(6):39-43
[16] 钱传云,王云徽,许汪斌,等.思密达预防和治疗应激上消化道出血的应用研究[J].中国危重病急救医学,1997,9(增刊):23
[17] 全国腹泻病防治学术研讨会.中国腹泻病诊断治疗方案[J]，中国实用儿科杂志,1998,13(6)B3811
[18] 全国腹泻病防治学术研讨会，腹泻病疗效判断标准的补充建议[J].中国实用儿科杂志,1998,13(6)B3841
[19] 吴梓梁,主编,实用临床儿科学[M].广州:广州出版社,1998
[20] 李 萍,王宝西,杨 敏,等,苍术止泻液不同途径给药在婴幼儿秋季腹泻中的临床研究[J].中国综合临床,2003,19B5711
[21] 翁玲宝,等.系统矿物学[M].北京:地质出版社,1987
[22] 王永华,杨博.浅谈纳米材料的抗菌实验方法[J].材料开发与应用,2001,(2):30-32.
[23] 崔桅,高洁,思密达的药理作用与临床应用[J],天津药学,2000,12(4):371
[24] 国家药典委员会编,中华人民共和国药典(二部)[S],2000年版,北京:化学工业出版社,2000:附录A1
[25] 常威.十六角蒙脱石对9种药物的体外吸附实验[J].中国医院药学杂志,2001,21(3):18,51
[26] 徐灿霞,姜希望,凌奇荷.洛赛克治疗上消化道出血的止血效果及与胃酸抑制的关系[J].临床消化杂志,1995,(2):72-74.
作者简介：
樊志成（1956-），男，高级工程师，内蒙古人，毕业于沈阳药科大学，主要从事药品制备和生产，山东绿叶制药有限公司总工程师。
韩秀山（1963-），男，工学硕士，高级工程师，主要从事医药级蒙脱石、纳米蒙脱石、白陶土等项目研发及生产，现为浙江三鼎科技有限公司总工程师，全国非金属矿产品及制品标准化技术委员会委员。hxs388@126.com，13221596738/13221587688
本文载于《精细与专用化学品》2007，15（6）：29-31
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